Dieser Tumor wird von den Fibrosarkomen und Osteosarkomen abgegrenzt. Er tritt zwar in jedem Lebensalter auf, vorwiegend jedoch bei Erwachsenen, und ist bevorzugt in der Metaphyse der langen Röhrenknochen lokalisiert. Vom Fibrosarkom unterscheidet er sich histologisch durch die histiozytären Tumorzellen, durch ein uneinheitliches Zellbild mit zahlreichen mehrkernigen pleomorphen Riesenzellen und durch das wirbelartige (,‚storiforme") Muster der Zellen und Kollagenfaserbündel. Wie das Fibrosarkom entsteht das maligne fibröse Histiozytom häufig als sekundäres Knochensarkom nach hochdosierter Bestrahlung, beim M. Paget oder auch bei fibröser Dysplasie.